Herpesvirus

INFECCIONES VIRALES

HERPESVIRUS

GENERALIDADES

La familia Herpesviridiae, contiene únicamente el género Herpesvirus.

Éstos tiene en común que poseen, al menos, cuatro características:

1. Una morfología típica con una cápsula icosaédrica de 162 capsómeros, recubiertos de una envuelta viral.
2. El genoma comprende una única molécula de ADN, de 120 a 250 kbp.
3. La infección viral exhibe cierta tendencia hacia el tropismo, siendo altamente recurrente en las superficies u órganos que infectan. La fase productiva de la infección, donde el virus libera múltiples proteínas virales, es seguida por una fase de latencia en la cual el genoma viral permanece a salvo dentro de las células del huésped durante toda la vida del individuo infectado. De forma ocasional los herpesvirus en estado latente pueden sufrir procesos de reactivación y dar lugar de nuevo a una fase productiva en la cual, se liberan numerosas proteínas virales

CLASIFICACIÓN

Se han atribuído lesiones orales al virus del herpes simple tipo I (HSV tipo I), al tipo II (HSV tipo II), al virus de la varicela zóster (VZV), al virus de EpsteinBarr (EBV), al citomegalovirus (HCMV) y al virus herpes 6, 7 y 8 (HHV-6, -7, -8) (2).

INFECCIÓN ACTIVA Y LATENCIA

El herpesvirus puede actuar como patógeno humano, con un ciclo lítico rápido y con la capacidad de invadir neuronas sensoriales. En este sistema se produce una restricción de la expresión del genoma viral y se establece la fase de latencia.

Estos periodos de latencia pueden alternarse con otros periodos de reactivación, en los cuales el virus puede ser transportado a través del axón hasta la periferia, produciendo una infección lítica a nivel de las células epiteliales.

PATOGÉNESIS

La infección primaria ocurre a través los ojos o de alguna pequeña herida en el epitelio nasal, bucal, o incluso la piel. Por su distribución universal, la mayoría de los niños entre 1-2 años han sido ya infectados. Inicialmente, esta infección es asintomática, aunque podrían producirse algunas lesiones vesiculares menores y locales.

A partir de la infección primaria, el virus llega a las terminales nerviosas sensoriales periféricas para, mediante transporte retrógrado a través del axón, llegar a los ganglios sensoriales e infectar el Sistema Nervioso Central donde permanece de forma latente una vez desaparecida la expresión proteica viral. Durante este periodo, el ADN viral se mantiene como epítima, no estando integrado en el celular. Con la inducción de latencia, el virus podría escapar más fácilmente de la vigilancia inmune.

Cuando se produce una reactivación, el virus puede viajar de forma anterógrada hasta la periferia dando lugar a lesiones recurrentes. Normalmente, éstas son autolimitantes y desaparecen espontáneamente.

Los herpesvirus pueden causar daño por tres mecanismos:

• •        destrucción directa de los tejidos
• •        provocando respuestas inmunes patológicas
• •        por la capacidad de transformar a la célula en neoplásica.

Las lesiones mucocutáneas por HVS 1 y VVZ son consecuencia, fundamentalmente, de un daño tisular directo, en cambio ciertas complicaciones por herpesvirus como eritema multiforme, anemia hemolítica y trombocitopenia, son consecuencia de respuestas inmunes patológicas. Herpesvirus producen infecciones persistentes en humanos debido a que alteran genes celulares que previenen su eliminación, permitiendo así su latencia, inhiben la apoptosis y evaden la respuesta inmune. La latencia se mantiene por la localización del virus en lugares inmunológicamente privilegiados como la neurona en el caso de HVS, y por la falta de expresión de proteínas que pueden ser detectados por el sistema inmune como en algunos linfocitos B por el VEB.

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por los distintos herpesvirus es de distribución mundial y muy frecuente. Los herpesvirus a causa de su envoltura son virus frágiles. La transmisión de la infección se realiza:

• •        a través del contacto directo y a veces íntimo entre los individuos por contaminación con la saliva
• •        por vía genital: contactos sexuales o parto
• •        por transplante de órganos
• •        por transfusiones sanguíneas.

Ciclo de las infecciones de los herpesvirus

Aunque son virus frágiles, pueden resistir cierto tiempo en el medio exterior y la infección puede ser vehiculizada por las manos o por los objetos contaminados por la saliva, lesiones o secreciones infectadas

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN

Virus herpes simple tipo 1 y 2

Las manifestaciones clínicas varían según la localización anatómica y en función de si se trata de infección primaria o recurrencias de la enfermedad.

El HSV-1 es un virus de gran tamaño y neurotrópico que causa principalmente infecciones orales, desde leves como el herpes labial hasta graves como la meningoencefalitis.

El HSV tipo 2 es muy similar pero da lugar a infecciones ano-genitales o herpes neonatal.

A pesar de que la mayoría de los casos de primoinfección herpética ocurren de forma asintomática, un 1 % cursa con un cuadro clínico de gingivoestomatitis herpética primaria.

ª  Gingivoestomatitis herpética primaria (GHPA)

Ocurre generalmente en niños de entre 6 meses y 5 años de edad. Muy ocasionalmente podría afectar a adolescentes o adultos.

Cursa con fiebre, linfadenopatía y mialgia.

Clínicamente aparecen úlceras puntiformes superficiales a nivel de encía y peribucal.

A los 3 o 4 días, puede encontrarse una gingivitis con encías tumefactas y hemorrágicas e importante odinofagia con múltiples vesículas distribuidas por la cavidad bucal.

Dichas vesículas poseen un contenido claro amarillento y se rompen con facilidad dejando erosiones muy dolorosas que curan de forma espontánea en un periodo de 10 o 14 días.

Las formas graves se caracterizan por úlceras blanquecinas con bordes festoneados y halo eritematoso. En pacientes inmunodeprimidos podría tener una duración más prolongada.

Lesiones labiales y linguales

Lesiones herpéticas primarias

ª  Herpes labial

Es la lesión más común y suele reactivarse con estímulos como el estrés, la ansiedad, luz solar prolongada o traumatismos.

Afecta a la unión mucocutánea del labio y se comienza con síntomas de escozor, picor y sensación de parestesias muy localizadas, a los 2 días pueden observarse vesículas en ramillete de contenido claro amarillento con un tamaño que oscila entre 1 y 10 mm. Tras su rotura aparecen costras que curan sin dejar cicatriz entre los 8 y los 15 días.

El tratamiento con sulfato de zinc puede reducir el numero de episodios y el tiempo de aparición del herpes labial.

Lesiones tempranas por herpes, inicio del desarrollo de una lesión en el labio.

Lesión de herpes labial en la comisura y región del labio superior 

ª  Herpes intraoral recidivante

Se manifiesta con vesículas en ramillete a nivel de la mucosa masticatoria, que se ulceran rápidamente originando una erosión única con bordes estrellados y eritematosos, ligeramente dolorosa y que cura sin dejar cicatriz en 8 o 10 días.

En pacientes inmunodeprimidos el herpes se caracteriza por una rápida progresión o por cursar con formas extensas e incluso presentaciones atípicas.

ª  Herpes ocular

Se trata de una queratoconjuntivitis a menudo unilateral, la lesión viene determinada por la acción citopática del virus, así como también por la respuesta inflamatoria del huésped, todo lo cual puede determinar compromiso vascular de la córnea, produciendo fibrosis de la misma con pérdida de la visión.

ª  Encefalitis herpética

En general se debe a una reactivación viral, sobre todo en el adulto. Los dos serotipos pueden estar implicados. Se caracteriza en su inicio por trastorno de la conciencia, con pérdida de atención, tendencia al sueño, desorientación temporal y espacial, y fotofobia. El diagnóstico es clínico-microbiológico, realizándose la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a punto de partida de líquido cefalorraquídeo (LCR), para detección de genoma viral. Se debe realizar también el estudio citoquímico del LCR, pudiéndose objetivar linfocitosis moderada con proteinorraquia variable. La precocidad del diagnóstico y del inicio del tratamiento son fundamentales para evitar lesiones secuelares, así como la muerte del paciente.

ª  Herpes neonatal

La afectación es más severa aún si la madre cursa la primoinfección, dada la falta de anticuerpos maternos que atraviesen la placenta y generen protección para el feto. Puede ocurrir la infección asintomática o también infecciones graves, estas últimas se caracterizan por erupción generalizada, hepatitis y encefalitis, y en general son mortales. La infección materna antes de las 20 semanas de embarazo se asocia con aborto espontáneo. La infección del recién nacido puede evitarse si se evita el pasaje del mismo a través del canal de parto mediante operación cesárea.

El HSV 1 y 2 están implicados también en el eritema multiforme recurrente, así como en el Síndrome de Behcet y en algunos casos de úlceras orales o como posible agente etiológico del carcinoma oral escamoso.

Diagnóstico

Puede realizarse por numerosos métodos: biopsia, citología exfoliativa, cultivo, microscopía electrónica, pruebas serológicas o bien por detección de antígenos virales empleando técnicas más sofisticadas como ELISA, PCR, etc.

Tratamiento

Emplear aciclovir sistémico resulta ser bastante efectivo, incluso en pacientes inmunodeprimidos.

Es muy importante la hidratación oral y pueden emplearse anestésicos tópicos en forma de colutorios y/o analgésicos sistémicos.

Se recomienda mantener una buena higiene oral para evitar posibles sobreinfecciones.

En pacientes con cuadro de gingivoestomatitis herpética, el tratamiento de elección es aciclovir 200 mg, 5 veces al día mientras existan lesiones.

Para el herpes labial recurrente el tratamiento ideal es Aciclovir en crema al 5%,5 veces al día, durante 5 días. Su utilización puede abortar las lesiones y acelerar la curación siempre que sea administrado antes de la aparición de vesículas.

Otra alternativa es el Penciclovir tópico en crema al 1%, cada dos horas durante el día, durante 4 días y éste se ha mostrado más efectivo que el Aciclovir.

Para el herpes intraoral se recomienda el empleo de anestésicos de lidocaína al 2%, junto con Aciclovir en suspensión 2,5 ml, 5 veces al día sobre la lesión.

Virus de la varicela-zóster (VZV)

Es un virus neurodermatotropo, cuyo modo de contacto inicial es por inhalación de gotitas que penetran en el organismo a través del aparato respiratorio, con un periodo de incubación de 1 a 3 semanas.

El virus varicela-zóster es el causante de la varicela como infección primaria, afectando principalmente a niños, mientras que su reactivación en adultos da lugar al herpes zóster.

Proceso de infección por virus varicela-zoster

ª  Varicela

Es altamente contagiosa, en niños es más leve pero en adultos tiende a ser algo más severa. Las lesiones orales incluyen la presencia de vesículas en los labios y el paladar tanto duro como blando.

Tanto la infección primaria como la secundaria puede dar lugar a lesiones gingivales. Tras la infección primaria el virus permanece latente a nivel de la raíz dorsal de las células ganglionares.

Lesiones cutaneas de varicela

ª  Herpes zóster

Resulta de la reactivación del mismo virus latente.

A nivel oral las vesículas se rompen para formar lesiones ulceradas con bordes rosados prominentes que semejan úlceras aftosas.

En la piel aparecen erupciones de vesículas intraepiteliales que causan un dolor constante o intermitente y que se describe con carácter quemante.

Las lesiones se distribuyen de forma unilateral a lo largo del nervio infectado

Existe cierta preferencia por las ramas maxilar y mandibular del nervio cuando la reactivación ocurre desde el ganglio trigeminal.

Si hablamos del ganglio geniculado puede producir el Síndrome de Ramsay Hunt que cursa con parálisis facial unilateral, dolor, vesículas en el pabellón auditivo.

El herpes zóster en su manifestación oral podría incluso dar lugar a necrosis del periodonto y alteraciones óseas maxilares produciendo secuestros y pérdidas dentarias.

Zoster en paladar

Zoster facial con difusión desde el angulo mandibular hasta la línea media

Tratamiento

En el paciente inmunocompetente el tratamiento está enfocado fundamentalmente a la mejoría del dolor tanto en su fase aguda como en la prevención y tratamiento de la neuralgia postherpética. Además debe cumplir otros objetivos, como acelerar la curación de las lesiones cutáneas, evitar la aparición de lesiones nuevas y prevenir la aparición de otras complicaciones asociadas al herpes zoster. En el paciente inmunocomprometido el objetivo principal es evitar la diseminación de la enfermedad.

• Tratamiento sintomático: Se basa en el cuidado de las lesiones y en la analgesia. Se deben proteger las lesiones con apósitos estériles para evitar la sobreinfección bacteriana. El tratamiento del dolor agudo se realiza inicialmente con medidas locales como la aplicación de compresas frías y la administración de analgésicos no narcóticos tales como el paracetamol. En ocasiones la intensidad del dolor requerirá el empleo de analgésicos opiáceos como morfina o metadona.

El bloqueo simpático proporciona una mejoría rápida, aunque temporal, del dolor agudo aunque no está demostrada su utilidad en el tratamiento de la neuralgia postherpética. La administración de corticoides puede estar indicada en algunas ocasiones. En pacientes de edad avanzada con dolor intenso o moderado la administración simultánea de corticosteroides y aciclovir proporcionó una mejor calidad de vida

• El tratamiento antiviral es obligatorio en pacientes mayores de 50 años, ante el riesgo de desarrollar una neuralgia postherpética. En jóvenes, sólo, si el dolor es moderado o severo o si hay un compromiso del área oftálmica. El tratamiento es más efectivo si se inicia en las 72 horas tras el comienzo del rash. Se indican Aciclovir (primera elección), Valaciclovir y Famciclovir, todos ellos análogos de nucleósidos que actúan inhibiendo la DNA polimerasa del virus.

El tratamiento intravenoso con aciclovir y foscarnet, ha sido efectivo a la hora de controlar los herpes zóster en pacientes VIH positivos.

COMPLICACIONES DEL HERPES ZOSTER Y SITUACIONES ESPECIALES

• COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

Son las más frecuentes. Pueden aparecer coincidiendo con la erupción cutánea o semanas o meses después de la curación de la piel. En algunas personas, especialmente en los ancianos, el dolor puede persistir durante periodos muy prolongados, semanas, meses e incluso años. El dolor crónico persistente es la principal complicación del herpes zoster y se conoce como neuralgia postherpética.

ª  Neuralgia postherpética

Es el dolor que persiste tras la resolución de las lesiones cutáneas o bien el dolor que persiste más de 4 semanas desde la aparición de las mismas. Se manifiesta de diferentes formas siendo las más frecuentes son sensación de quemazón, disestesias (parestesias dolorosas), hiperestesias, dolor espontáneo y dolor provocado por estímulos banales. La neuralgia postherpética se inicia como consecuencia del daño ocasionado por el virus en el asta dorsal de la médula espinal. A diferencia del dolor agudo que acompaña a la erupción cutánea, el dolor de la neuralgia postherpética no se relaciona con el estímulo de nociceptores sino que se genera en la propia vía nerviosa. Tanto la incidencia, como la duración de la neuralgia postherpética están estrechamente relacionadas con la edad. Tras un episodio de herpes zoster en un sujeto adulto aparece neuralgia postherpética en un alto porcentaje de casos, siendo por el contrario excepcional en niños. Más del 25% de los adultos mayores de 60 años no tratados con antivirales la padecen. La neuralgia postherpética también es más frecuente entre las mujeres que entre los hombres. Su incidencia aumenta cuando el herpes zoster agudo afecta a la rama oftálmica del trigémino. Sin embargo, la neuralgia postherpética no es más frecuente en el paciente inmunocomprometido.

Otras complicaciones neurológicas ocurren con frecuencia mucho menor.

ª  Hemiparesia contralateral

Es una complicación grave pero rara que sucede semanas o meses después de un episodio de herpes zoster oftálmico y es debida a la invasión viral directa de las arterias cerebrales. Tiene una elevada mortalidad (25-50%) y alta frecuencia de secuelas permanentes. Hay una forma de meningoencefalitis que se presenta con cefalea, fotofobia, alteración del estado de conciencia y meningismo. Aparece unos 9 días tras el exantema, dura una media de 16 días y cura sin secuelas normalmente. Además pueden aparecer otros cuadros neurológicos como mielitis, radiculitis, polineuropatías motoras, etc.

HERPES ZOSTER OFTÁLMICO

Aunque la afectación ocular por virus herpes suele estar causada por virus herpes simplex, el VVZ puede producirla. Esto sucede cuando el virus compromete la rama oftálmica del nervio trigémino que es el par craneal afectado con mayor frecuencia por el VVZ. Se presenta dolor, alteración en la secreción lagrimal y presencia de una erupción vesicular en el párpado superior y región frontal. Esta situación supone un riesgo importante de desarrollar complicaciones oculares.

NECROSIS AGUDA DE RETINA

Es un cuadro muy infrecuente que se ha descrito tanto en pacientes inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. Se produce meses después de un cuadro de herpes zoster con afectación de la rama oftálmica o con afectación de un dermatoma lejano. La necrosis es bilateral en un 50% de los casos lo que sugiere que el virus accede al sistema nervioso central a través de la sangre. En el paciente inmunocompetente la respuesta al tratamiento antiviral es buena, sin embargo en el paciente VIH + se produce pérdida de visión permanente en un 75%-85% de las ocasiones

Virus de Epstein-Barr

El virus EBV infecta y se replica en el epitelio oral y en la orofaringe, así como en los linfocitos B.

Se transmite por la saliva y la sangre, generalmente de forma asintomática y antes de los dos años de edad. Afecta generalmente a adolescentes causando la mononucleosis infecciosa.

Se han descrito úlceras orales, petequias palatales y de forma menos frecuente también pericoronaritis, gingivitis necrotizante o úlceras gingivales. En este caso el aciclovir es inefectivo para el tratamiento de la mononucleosis.

La infección latente puede reactivarse y manifestarse a nivel de la mucosa oral, en pacientes VIH positivos dando lugar a leucoplasia vellosa.

La aparición de ésta puede ser indicativa de sida. No obstante, existen lesiones orales muy similares a la leucoplasia vellosa que no están relacionadas con la infección por el virus de Epstein Barr.

La infección por este virus podría derivar en una lesión maligna como el carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de células B o carcinoma oral.

El diagnóstico se realiza gracias a la combinación de los hallazgos clínicos, y una prueba de anticuerpo heterófilo positiva y/o antígenos de la cápside viral del virus.

El tejido de las amígdalas o ganglios linfáticos se muestra aumentado de tamaño con hiperplasia germinal y linfocitos T también aumentados.

Citomegalovirus (HCMV)

El HCMV se detecta en sangre y en secreciones orales como semen, saliva o leche materna. Es un virus muy frecuente, generalmente adquirido en la infancia, su infección primaria es sintomática cursando con faringitis, malestar, fiebre y linfadenopatías y el lugar de latencia es desconocido. Puede encontrase a nivel de las glándulas salivares y puede infectar monocitos gingivales, macrófagos y linfocitos T.

Este virus ha surgido como un patógeno oportunista de especial importancia en pacientes inmunodeprimidos, ya sean transplantados o pacientes con sida. Estos últimos pueden infectarse con diferentes cepas y se someten a riesgo de infección diseminada por HCMV.

Existen tres entidades clínicas diferentes producidas por este virus:

ª  Enfermedad perinatal por HCMV

Se da en niños cuyas madres sufren una primoinfección durante el embarazo y pueden presentar microcefalia asociada a retraso mental y sordera. La infección adquirida en neonatos es muy similar a una mononucleosis o puede cursar de forma asintomática.

ª  Infección aguda adquirida por HCMV

Es también similar a la mononucleosis pero cursa sin faringitis ni anticuerpos heterofílicos

ª  Enfermedad en el huésped inmunodeficiente

Se observa en aquellos pacientes inmunodeprimidos como infectados por VIH o transplantados, ya que la infección por HCMV puede aumentar la inmunosupresión y agravar las infecciones oportunistas. Las úlceras orales en pacientes inmunodeprimidos están frecuentemente relacionados con este virus. Dichas úlceras podrían ocasionalmente afectar a encías y periodonto dando lugar a destrucción ósea subyacente u osteomielitis. 

Se han descrito también casos de hiperplasia gingival.

No hay un tratamiento claro ni una vacuna fiable, podrían emplearse ganciclovir y foscarnet durante periodos prolongados.

Herpesvirus tipo 6

Se han identificado dos variantes, A y B, con afinidad por los linfocitos CD4.

Este virus infecta el epitelio ductal de las glándulas salivares y se aísla en la saliva de la mayoría de los individuos, puede encontrarse también a nivel de encía de lesiones periodontales.

En niños, el HHV-6, puede causar exantema súbito o incluso mononucleosis, neumonía, meningitis o encefalitis. Se le ha identificado como un cofactor para acelerar la inmunodepresión en pacientes infectados por VIH.

El HHV-6 también podría ser responsable de algunos casos de mononucleosis no asociados a EBV o a HCMV.

Herpes virus 7

Éste es un virus muy frecuente, muy relacionado con el HHV-6.

Se adquiere durante la infancia y la mayoría de los adultos son HHV-7 seropositivos. Este virus se encuentra en la saliva y ésta resulta la mayor vía de transmisión, de padres a hijos y así sucesivamente.

Las glándulas salivares menores muchas veces albergan al virus y pueden ser el lugar de replicación de éste.

Parece estar asociado con al menos dos condiciones patológicas: la roséola y la pitiriasis rosácea. La pitiriasis es un exantema caracterizado por lesiones ovales cutáneas que pueden durar hasta dos semanas, pudiendo aparecer en lengua y mejillas.

Herpes virus 8

Ha sido recientemente descubierto y se cree que es el agente clave del sarcoma de Kaposi, se ha identificado en numerosas lesiones, incluso en lesiones periodontales de pacientes VIH positivos.

Aparentemente, la inmunosupresión actúa como activador del virus HHV-8 latente, con el consecuente desarrollo del tumor maligno. El sarcoma de Kaposi aparece en la cavidad oral en un 60% de los pacientes y puede progresar a localizaciones extraorales. La localización más frecuente es el paladar seguido de la encía queratinizada, pudiendo llegar a afectar al hueso alveolar.